Contabil la origine, el a debutat în comedie în 1960, înregistrând un album de monologuri, „The Button-Down Mind of Bob Newhart”, care i-a adus primul loc în topul vânzărilor de discuri la acea vreme şi, performanţă fără precedent pentru un comic de scenă, cele mai prestigioase premii din industria muzicală, obţinând Grammy-uri pentru cel mai bun album şi pentru revelaţia anului.
În urma acestora, Newhart a lansat emisiunea „The Bob Newhart Show” pe NBC, urmată de un serial omonim în anii 1970 în care a interpretat rolul unui psiholog din Chicago. Personajul său l-a ajutat să devină o figură legendară a televiziunii americane, ceea ce i-a deschis şi porţile cinema-ului, fiind distribuit în producţii precum „In & Out” (1997) şi „Elf” (2003).
În anii 2010, a avut mai multe apariţii în rolul profesorului Proton în „The Big Bang Theory”, un serial despre fizicieni care a devenit unul dintre cele mai urmărite din lume.